Themenbereich 1 - Diagnose / Orientierung

ABSTRACT NAKSE 2021

„Long-Read Sequencing in der Diagnostik: RFC1-Repeatexpansion als häufige Ursache seltener Ataxien des Erwachsenenalters"

CANVAS (Zerebelläre Ataxie, Neuropathie, vestibuläre AreflexieSyndrom) ist ein seltenes neurologisches Syndrom des Erwachsenenalters. Langsam progrediente Symptome der Erkrankung treten häufig erst in der fünften oder sechsten Lebensdekade auf. Die typische klinische Trias des CANVAS-Syndroms umfasst:

• Zerebelläre Funktionsstörung mit Gang- und Extremitätenataxie, im weiteren Verlauf Dysarthrie und Dysphagie. Bildgebung: Vermis-betonte zerebelläre Atrophie.
• Vestibuläre Funktionsstörung (bilaterale Vestibulopathie) mit Beeinträchtigung des Vestibulookulären Reflexes (VOR).
• Affektion der Hinterstrangganglien (sensorische Neuronopathie) mit Beeinträchtigung von Vibrations- und Lageempfinden.

Obwohl das klinisch gut abgrenzbare Syndrom bereits länger beschrieben wurde, konnte die genetische Ursache lange nicht entschlüsselt werden. Erst kürzlich wurde gezeigt, dass die Erkrankung auf einem ungewöhnlichen Pathomechanismus - einer biallelischen Repeat-Expansion im RFC1-Gen - beruht.

Die RFC1-Repeat-Expansion ist - wie auch andere nicht-kodierende Repeats – in der Standarddiagnostik mit Next-Generation-Sequencing nicht zu erfassen. Mittels einer neuen Long-read Sequenziermethode (Oxford Nanopore Cas9 targeted sequencing) ist es uns gelungen, in einem diagnostischen Ansatz sowohl die Länge als auch das komplexe Sequenzmotiv des RFC1-Repeats zu bestimmen. Somit konnten wir bei betroffenen Patienten die Diagnose eines CANVAS molekulargenetisch bestätigen. Darüber hinaus konnten wir in einem gemischten Kollektiv hereditärer Ataxien weitere Patienten mit einer biallelischen RFC1-Repeatexpansion und pathologischem Sequenzmotiv nachweisen. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass RFC1-Repeatexpansionen eine relativ häufige Ursache von spätbeginnenden Ataxien sind, auch wenn sie nicht dem Vollbild eines CANVAS entsprechen und zeigen, dass der Long-Read Sequenzierung in der Diagnostik eine wichtige Bedeutung zukommen wird.

Presenterin: PD Dr. med. Angela Abicht, MGZ-Medizinisch Genetisches Zentrum

Weitere Autorinnen und Autoren: Hannes Erdmann, MGZ-Medizinisch Genetisches Zentrum; Elke Holinski-Feder, MGZ-Medizinisch Genetisches Zentrum

 

„Interdisziplinäre Zusammenarbeit im EZSE: Von der raschen Identifizierung der Diagnose zur optimalen klinischen Betreuung"

Bei seltenen Erkrankungen ist der Weg zur Diagnosestellung und damit zur Möglichkeit evtl. spezifischer Therapie-Optionen häufig kompliziert und langwierig. Dank des erfolgreichen Einsatzes von Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien und der interdisziplinären Zusammenarbeit verschiedener Fachbereiche innerhalb der Zentren für Seltene Erkrankungen, ist eine schnellere ätiologische Klärung und damit ein Zugang zu optimalen Therapien für die Betroffenen möglich.

Fallbeispiel: Ein knapp 3-jähriges Mädchen wurde uns zur Abklärung ihrer klinischen Symptomatik (Kleinwuchs, Mikrozephalie, Sprachentwicklungsverzögerung) vorgestellt. Nach unauffälligem Chromosomenbefund erfolgte eine Exom-Sequenzierung, bei der eine homozygote splice Variante im Gen DYM (OMIM *604761) identifiziert und damit die Diagnose eines Dyggve-Melchior-Clausen-Syndroms (DMCS, OMIM #223800) als Ursache gestellt wurde. Das DMCS ist eine sehr seltene, fortschreitende schwere Skelettdysplasie, die vor allem mit einem dysproportionierten Kleinwuchs, einer Mikrozephalie und variablen Entwicklungsauffälligkeiten einhergeht. Es besteht das Risiko für das Auftreten von Komplikationen des Skelettsystems, insbesondere einer atlanto-okzipitalen Instabilität und einer fortschreitenden Skoliose.
Eine frühzeitige Diagnosestellung ermöglicht den Betroffenen, Risikofaktoren zu meiden bzw. durch Prophylaxemaßnahmen Komplikationen vorzubeugen und die Skelettentwicklung möglichst günstig zu beeinflussen. Dank rascher Diagnosestellung kann eine individuelle umfassende Betreuung der Patientin in enger Zusammenarbeit der spezialisierten Versorgung für Seltene Knochenerkrankungen und der Neuropädiatrie erfolgen.

Presenterin: Dr. med. Antje Kampmeier, Essener Zentrum für Seltene Erkrankungen (EZSE), Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen

Weitere Autorinnen und Autoren: Jasmin Beygo, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen; Adela Della Marina, Klinik für Kinderheilkunde I, Abteilung Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen; Ulrike Schara, Klinik für Kinderheilkunde I, Abteilung Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen; Corina Grasemann, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Abteilung für Seltene Erkrankungen, Ruhr-Universität Bochum; Alma Osmanovic, Essener Zentrum für Seltene Erkrankungen (EZSE), Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen; Frank Kaiser, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen; Alma Küchler, Essener Zentrum für Seltene Erkrankungen (EZSE), Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen

 

„Frühere Erkennung seltener Erkrankungen durch Softwareunterstützung am Beispiel des Morbus Fabry"

Die lysosomale Speicherkrankheit Morbus Fabry (Inzidenzrange 1:3100 (Spada et al. 2006) bis 1:476000 (Poorthuis et al. 1999)) äußert sich als Multisystemerkrankung mit einem Voranschreiten verschiedener Symptome sowie einer Ausweitung auf weitere Organsysteme (Linhart und Paleček 2021; Lenders und Brand 2021).
Solche unumkehrbaren Beeinträchtigungen führen zu einem hohen gesundheitlichen und sozialen Leidensdruck der Betroffenen sowie zu einer hohen Beanspruchung von Ressourcen im Gesundheitssystem (Ferreira 2019). Dies kann durch ein erfolgreiches Krankheitsmanagement und zielgerichtete Therapiemaßnahmen verhindert werden (Lenders und Brand 2021). Basis hierfür ist die Erkennung relevanter Krankheitshinweise, die zu einer frühzeitigen Diagnose führen können.
Das Softwaremodul Seltene Erkrankungen der Gotthardt Healthgroup AG stellt eine Möglichkeit dar, computergestützt Hinweise auf seltene Erkrankungen zu erhalten. Im niedergelassenen Praxisbereich analysiert die Software lokal die digitale Krankenakte des vorstelligen Patienten, benachrichtigt den Arzt Algorithmus-gestützt bei einer Übereinstimmung von für eine seltene Erkrankung charakteristischen Datenmustern (u.a. Diagnose-Codes, Freitext, Laborbefunde, Medikation, demographische Daten) und bietet Informationen und Hinweise zur weiteren Abklärung an.

Im Zeitraum April bis Juni 2021 wurden im überwiegend hausärztlichen Bereich (n≈1600) insgesamt 226 Hinweise auf Morbus Fabry gegeben. Bei einer durchschnittlichen Fallzahl von 844 pro Quartal bei Hausärzten (Dürr 2021) beträgt die Algorithmus-basierte Hinweishäufigkeit ca. 1:6000. 5 % der Hinweise wurden durch Nutzung der Software weiter untersucht.
Die zunehmende systematische Erfassung, Verarbeitung und Verfügbarkeit digitaler Patientendaten in Form elektronischer Patientenakten sowie der Einsatz künstlicher Intelligenz bereiten den Weg für eine Nutzung von Patientendaten zur Vorhersage von Erkrankungen, Empfehlung von Therapien und Vorhersage möglicher Verläufe (De Vries und Blachman 2020). Auf diese Art können seltene Erkrankungen evidenzbasiert in Betracht gezogen werden und durch zielgerichtete Therapiemaßnahmen frühzeitig und erfolgreich behandelt werden.

Presenter: Christian Prinz, Gotthardt Healthgroup AG

Weitere Autoren: Marco Bleistein, Gotthardt Healthgroup AG; Marc Hemmerich, Gotthardt Healthgroup AG; Daniel Gotthardt, Gotthardt Healthgroup AG

 

„Patient Journeys –Versorgungsbedürfnisse aus der PatientInnen-Perspektive sichtbar machen"

Patient Journeys, deutsch Patienten Reisen, sind auf einer Seite zusammengefasste grafische Übersichten, in denen die Bedürfnisse der PatientInnen in der Versorgung ihrer seltenen Erkrankung sichtbar gemacht werden. Weil Patient Journeys aus der Sicht der PatientInnen gestaltet sind, ermöglichen sie den KlinikerInnen effektiv auf die Bedürfnisse der PatientInnen einzugehen.
Patient Journeys berücksichtigen, dass sich die Bedürfnisse der PatientInnen in den unterschiedlichen Stadien der Erkrankung- z.B. erste Symptome, Diagnose, weitere Behandlung - unterscheiden können. Hierbei spiegeln sie die persönlichen Erfahrungen der PatientInnen wider, die je nach Person, Klinik und Land verschieden sein können.
Das Europäische Referenznetzwerk für seltene neurologische Erkrankungen (ERN-RND), hat damit begonnen, Patient Journeys zu entwickeln, die von PatientenvertreterInnen verfasst werden. ERN-RND wurde 2017 zusammen mit 23 anderen ERNs von der Europäischen Kommission mit dem Ziel gegründet, Patienten mit seltenen neurologischen Erkrankungen in Europa dabei zu unterstützen, eine schnellere Diagnose und Zugang zu adäquater Behandlung und Pflege zu erhalten. ERN-RND besteht aus medizinischen Fachkräften, Vertretern von Patientenorganisationen (ePAGs) und Forschern, mit 30 Mitgliedszentren in 12 europäischen Ländern, sowie 10 Affiliierten Partnern.

Die ERN-RND PatientenvertreterInnen erarbeiten gemeinsam mit Patientenorganisationen und EURORDIS Patient Journeys für: Friedreich Ataxie, Hereditäre Spastische Paraplegie (HSP), cervikale Dystonie, Chorea Huntington, Multiple Systematrophie und Leukodystrophien. Geplant ist, die für alle diese Erkrankungen gemeinsamen Bedürfnisse herauszuarbeiten.
Das ERN-RND versteht die Patient Journeys als Arbeitsdokumente, mit Hilfe derer PatientInnen und KlinikerInnen gemeinsam Lücken in der Versorgung identifizieren und Versorgungspfade anpassen können, um die Bedürfnisse der Menschen, die mit diesen Krankheiten leben, besser zu erfüllen. Patient Journeys können daher als ein erster Schritt zu einer systematischen Patientenbeteiligung in der Gestaltung der Versorgung verstanden werden.
Zusätzlich sind die Patient Journeys eine nützliche Ressource für PatientInnen, Familien, nicht fachkundige KlinikerInnen sowie die allgemeine Öffentlichkeit, um zu verstehen, welche Versorgungsbedürfnisse die Menschen, die mit diesen Krankheiten leben, in den verschiedenen Stadien haben.

Presenterin: Dr. Carola Reinhard, Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik, Universität Tübingen, Zentrum für Seltene Erkrankungen, Universitätsklinikum Tübingen

Weitere Autorinnen und Autoren: Alicia Brunelle, Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik, Universität Tübingen, Zentrum für Seltene Erkrankungen, Universitätsklinikum Tübingen; Monika Benson, Dystonia Europe, Brüssel; Mary Kearney, Friedreich's Ataxia Research Alliance Ireland, Irish College of General Practitioners, Cochrane Collaboration; Lori Renna Linton, EuroHSP; Holm Graessner, Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik, Universität Tübingen, Zentrum für Seltene Erkrankungen, Universitätsklinikum Tübingen

 

„Zusätzliche Belastung durch Folgeschäden im ersten Lebensjahr bei Säuglingen und Kleinkindern mit kongenitaler Zytomegalie (cCMV) in Deutschland: Eine retrospektive Analyse von Daten der gesetzlichen Krankenversicherung"

Einleitung: Infektionen des Fötus mit dem Zytomegalievirus während der Schwangerschaft (kongenitale Zytomegalie, cCMV) sind eine bedeutende Ursache für Behinderungen bei Kindern. Ziel der Studie war es, die Häufigkeit von Folgeschäden im ersten Lebensjahr bei Kindern mit cCMV-Infektion zu schätzen, da hierzu nur begrenzt Daten für Deutschland vorliegen.

Methoden: Daten der deutschen gesetzlichen Krankenversicherung aus der InGef Forschungsdatenbank wurden analysiert. Eingeschlossen wurden zwischen 2014-2018 geborene Kinder mit cCMV-Diagnose innerhalb von 90 Tagen nach Geburt (cCMV90) sowie eine Subgruppe von Kindern mit cCMV-Diagnose und -Symptomen innerhalb von 21 Tagen nach Geburt (cCMV21-S). Als Vergleichsgruppen wurden Kinder ohne cCMV-Diagnose („repräsentative" Kontrollen) sowie Kinder ohne cCMV-Diagnose identifiziert, die in den Quartalen bis zur vierten Vorsorgeuntersuchung (U4) keinerlei Erkrankungen aufwiesen („gesunde" Kontrollen). Die Kontroll-Kinder wurden mit den cCMV-Kindern im Verhältnis 1:60 nach Geschlecht, Geburtsquartal und verfügbarer Nachbeobachtungszeit gematcht.
Stationäre und ambulante Diagnosen sowie Häufigkeit vordefinierter cCMV-assoziierter Folgeschäden im ersten Lebensjahr wurden analysiert. Wir zeigen den Vergleich von cCMV90 vs. „repräsentative" sowie cCMV21-S vs. „gesunde" Kontrollen, um einen „minimalen" und „maximalen" Unterschied bezogen auf die vier möglichen Vergleiche von cCMV- und Kontroll-Kindern darzustellen.

Ergebnisse: Im ersten Lebensjahr hatten von 54 cCMV90 Kindern 83% (vs. 42% in der Kontrollgruppe, p<0.01) mindestens einen cCMV-assoziierten Folgeschaden, wobei am häufigsten Wachstumsstörungen im Mutterleib (43% vs. 5%, p<0.01), Hörverlust (39% vs. 2%, p<0.01) und motorische Entwicklungsstörungen (33% vs. 11%, p<0.01) auftraten. Von den cCMV90-Kindern wurden 70% mindestens einmal aufgrund angeborener Viruskrankheiten (z.B. cCMV) und 30% wegen Störungen aufgrund von Frühgeburtlichkeit und niedrigem Geburtsgewicht hospitalisiert. Von 24 cCMV21-S Kindern wurden per Definition alle cCMV-bedingt und davon 58% auch wegen Störungen aufgrund von Frühgeburtlichkeit und niedrigem Geburtsgewicht hospitalisiert. Die häufigsten ambulanten Diagnosen unterschieden sich nicht signifikant zwischen den cCMV- und Kontroll-Kindern.
Zusammenfassung: In Deutschland ist die Belastung durch Folgeschäden bei Kindern mit cCMV im ersten Lebensjahr hoch, mit signifikanten Unterschieden im Vergleich zu Kindern ohne cCMV.

Presenterin: Agnes Luzak, MSD SHARP & DOHME GmbH, Haar, Deutschland

Weitere Autorinnen und Autoren: Marion de Lepper, MSD SHARP & DOHME GmbH; Regine Wölle, MSD SHARP & DOHME GmbH; Wie Wang, Center for Observational and Real-World Evidence (CORE), Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA; Christian Jacob, Xcenda GmbH; Kim Maren Schneider, Xcenda GmbH; Horst Buxmann, Abteilung Neonatologie, Kinderklinik, Main-Kinzig-Kliniken GmbH; Rangmar Goelz, Abteilung Neonatologie, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen; Klaus Hamprecht, Institut für Medizinische Virologie und Epidemiologie der Viruskrankheiten, Universität Tübingen; Peter Kummer, Sektion Phoniatrie und Pädaudiologie, Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Universitätsklinikum Regensburg; Susanne Modrow, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universitätsklinikum Regensburg; Wolfgang Greiner, Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Gesundheitsökonomie und Gesundheitsmanagement, Universität Bielefeld; Miriam Reuschenbach, MSD SHARP & DOHME GmbH; Anna-Janina Stephan, MSD SHARP & DOHME GmbH

 

„Vorstellung der kinderradiologischen Spezialsprechstunde"

Ein Großteil der seltenen Erkrankungen ist genetisch bedingt und manifestiert sich bereits im Kindes- und Jugendalter. Für den Prozess der Diagnosestellung sind neben einem multidisziplinären Team insbesondere auch modernste diagnostische Methoden unabdingbar. Bildgebende Verfahren spielen eine zentrale Rolle in der Diagnostik und auch im Therapiemanagement seltener Erkrankungen.
Aus diesem Grund hat das Zentrum für Seltene Erkrankungen am Universitätsklinikum Düsseldorf eine Spezialsprechstunde für Radiologische Diagnostik eingerichtet. Geleitet wird die Sprechstunde von Herrn Dr. Jörg Schaper, Facharzt für Kinderheilkunde und Radiologische Diagnostik mit dem Schwerpunkt Kinderradiologie und langjähriger ehemaliger Leiter der Kinderradiologie am Universitätsklinikum Düsseldorf. Im Flash Talk „Kamera an" erläutert Herr Dr. Schaper anhand eines Fallbeispiels die zentrale Rolle bildgebender Verfahren in der Diagnostik seltener Erkrankungen und zeigt Perspektiven der radiologischen Diagnostik in der Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen auf.

Presenter: Dr. Jörg Schaper, Zentrum für Seltene Erkrankungen Düsseldorf

 

Solve-RD – solving the unsolved rare diseases

Das Hauptziel von Solve-RD ist es, die molekulare Ursache von bisher diagnostisch ungelösten seltenen Krankheiten zu finden. Der Weg dazu führt über eine innovative klinische Forschungsumgebung, die zwei Hauptansätze verfolgt: zum einen die groß angelegte Re-Analyse der Exom- und Genomdaten von mehr als 19.000 Patient:innen mit ungelösten seltenen Krankheiten und zum anderen neuartige, kombinierte mics-Analysen.

Solve-RD umfasst auf europäischer Ebene die vier Referenznetzwerke (ERNs) für seltene neurologische Erkrankungen (RND), seltene neuromuskuläre Erkrankungen (EURO-NMD), angeborene Fehlbildungen und seltene intellektuelle Entwicklungsstörungen (ITHACA) sowie genetische Tumorrisikosyndrome (GENTURIS). Mehr als 300 Kliniker, Forschende und Patientenvertreter an 51 Standorten aus 15 Ländern arbeiten in dem EU-Flaggschiff der EU-Förderlinie HORIZON 2000 zusammen.

Die Forschung in Solve-RD setzt ein, wenn im Versorgungssetting keine Diagnose gestellt werden kann. Mindestens zwei Strategien ermöglichen es, die diagnostische Ausbeute der Exom-Sequenzierung zu verbessern: die regelmäßige Re-Analyse der Daten und die Kombination und gemeinsame Analyse von großen Datenmengen. Solve-RD nutzt beide Strategien und verknüpft Expertise und Daten effektiv. Dazu arbeiten Datenwissenschaftler und Genomik-Experten für die Datenanalyse zusammen; die Kliniker und Genetiker aus jedem ERN für die erkrankungsspezifische Daten-Interpretation. Projektpartner und assoziierte ERN-Zentren steuern Datensätze von Patienten mit seltenen Krankheiten bei, die nach einer Exom- oder Genom-Sequenzierung noch nicht diagnostiziert wurden. Diese Datensätze werden in Solve-RD re-analysiert.

Der Austausch von Daten und Wissen trägt dazu bei, neue Krankheitsgene zu finden und Patientinnen und Patienten aus ganz Europa zu diagnostizieren. Schon die erste Daten-Re-Analyse hat 444 Fälle aus etwa 4.500 Familien diagnostiziert . Das Solve-RD Konzept und erste Ergebnisse wurden im European Journal of Human Genetics publiziert (https://doi.org/10.1038/s41431-021-00924-8 ).

Referentin: Birte Zurek, Institute of Medical Genetics and Applied Genomics, University of Tübingen

Weitere Autorinnen und Autoren: Kornelia Ellwanger, Institute of Medical Genetics and Applied Genomics, University of Tübingen; Lisenka Vissers, Department of Human Genetics, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Medical Center, Nijmegen; Rebecca Schüle, Department of Neurodegeneration, Hertie Institute for Clinical Brain Research (HIH), University of Tübingen, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE); Matthis Synofzik, Department of Neurodegeneration, Hertie Institute for Clinical Brain Research (HIH), University of Tübingen, German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE); Ana Töpf, John Walton Muscular Dystrophy Research Centre, Translational and Clinical Research Institute, Newcastle University and Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust; Richarda de Voer, Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Nijmegen; Steven Laurie, CNAG-CRG, Centre for Genomic Regulation (CRG), The Barcelona Institute of Science and Technology; Leslie Matalonga, CNAG-CRG, Centre for Genomic Regulation (CRG), The Barcelona Institute of Science and Technology; Christian Gilissen, Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Nijmegen; Stephan Ossowski, Institute of Medical Genetics and Applied Genomics, University of Tübingen; Peter-Bram Hoen, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Center for Molecular and Biomolecular Informatics, Radboud University Medical Center, Nijmegen; Antonio Vitobello, Inserm—University of Burgundy-Franche Comté, Dijon; Julia Schulze-Hentrich, Institute of Medical Genetics and Applied Genomics, University of Tübingen; Olaf Riess, Institute of Medical Genetics and Applied Genomics, Centre for Rare Diseases, University of Tübingen; Han Brunner, Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Department of Clinical Genetics, Maastricht University Medical Centre; Anthony Brookes, Department of Genetics and Genome Biology, University of Leicester; Ana Rath, INSERM, US14—Orphanet, Plateforme Maladies Rares, Paris; Gisèle Bonne, Sorbonne Université, INSERM UMRS 974, Center of Research in Myology, Paris; Gulcin Gumus, EURORDIS-Rare Diseases Europe, Barcelona; Alain Verloes, Genetics Department, APHP-Robert Debré University Hospital, Université de Paris; Nicoline Hoogerbrugge, Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Nijmegen; Teresinha Evangelista, Sorbonne Université, INSERM UMRS 974, Center of Research in Myology, Paris; Morris Swertz, Department of Genetics, Genomics Coordination Center, University Medical Center Groningen, University of Groningen; Dylan Spalding, European Bioinformatics Institute, European Molecular Biology Laboratory, Wellcome Genome Campus, Hinxton, Cambridge; Alexander Hoischen, Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Department of Internal Medicine and Radboud Center for Infectious Diseases (RCI), Radboud University Medical Center, Nijmegen; Sergi Beltran, CNAG-CRG, Centre for Genomic Regulation (CRG), The Barcelona Institute of Science and Technology, Universitat Pompeu Fabra (UPF), Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística, Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona (UB); Holm Graessner, Institute of Medical Genetics and Applied Genomics, Centre for Rare Diseases, University of Tübingen; Solve-RD consortium, Institute of Medical Genetics and Applied Genomics, University of Tübingen

 

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